Jerónimo Luis Tejelo fue el primero en divisar las tierras del corregimiento de San Antonio de Prado. Las encontró cuando buscaba sal por orden del mariscal Jorge Robledo que se encontraba en Heliconia.
Lo primero que Tejelo vio en esta misión fue Quebrada Larga, en el sitio que hoy se conoce como el Alto El Barcino, habitada por tribus de los Nutabes. Y a su vez vería el fértil Valle de San Bartolomé, nombre dado por el explorador a la extensión de tierra que hoy lleva el nombre de Medellín.
En 1903, el corregimiento pasó a ser municipio, proceso en el que se segregó territorio del municipio de Itagüí. Como municipio duró cuatro años y luego pasó a ser corregimiento de Medellín.
Entre 1920 y 1940 la actividad económica de los habitantes de San Antonio de Prado estaba basada en la arriería, en el comercio de tabaco y aguardiente y en una extensa actividad extractiva de madera.
El desarrollo comercial e industrial que se dio en los municipios de Medellín e Itagüí provocó una migración de la población rural hacia el casco urbano del municipio. Los nuevos habitantes urbanos se dedicaron a ampliar la oferta en las nuevas actividades que se desarrollaban en las ciudades en crecimiento. En la década de 1950 el corregimiento recibió también una amplia cantidad de habitantes de poblaciones vecinas.
En 1960, el crecimiento de la vivienda urbana se hace evidente, por lo que en 1963 el municipio de Medellín define su sectorización, estableciendo sus áreas urbanas, semi rurales y rurales. Al corregimiento de San Antonio de Prado se le respetaron los límites establecidos en 1903.
El corregimiento definiría varias veces su perímetro urbano, respondiendo a la tendencia creciente de construcción. En 1983, la redefinición de este perímetro incluiría los núcleos de Pradito y El Vergel.
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